Investigadores de la Universidad de Osaka han identificado una proteína llamada HKDC1 que es crucial para mantener dos estructuras subcelulares, las mitocondrias y los lisosomas, previniendo así la senescencia celular.

Así como los órganos sanos son vitales para nuestro bienestar, los orgánulos sanos son vitales para el correcto funcionamiento de la célula. Estas estructuras subcelulares realizan funciones específicas dentro de la célula; por ejemplo, las mitocondrias alimentan la célula y los lisosomas la mantienen organizada.

Avances en la comprensión del mantenimiento de los orgánulos.

Aunque el daño a estos dos orgánulos se ha asociado con el envejecimiento, la senescencia celular y muchas enfermedades, la regulación y el mantenimiento de estos orgánulos siguen siendo poco conocidos. Ahora, investigadores de la Universidad de Osaka han identificado una proteína, HKDC1, que juega un papel fundamental en el mantenimiento de estos dos orgánulos, actuando así para prevenir el envejecimiento celular.

Había evidencia de que una proteína llamada TFEB participa en el mantenimiento de la función de ambos orgánulos, pero no se conocía ningún objetivo de esta proteína. Comparando todos los genes de la célula que están activos en condiciones específicas y utilizando un método llamado inmunoprecipitación de cromatina, que puede identificar los ADN objetivos proteicos, el equipo fue el primero en demostrar que el gen que codifica HKDC1 es un objetivo directo de TFEB, y que HKDC1 está regulado positivamente en condiciones de estrés mitocondrial o lisosomal.

Descripción general: Tanto el estrés mitocondrial como el lisosomal estimulan la translocación nuclear de TFEB, seguida de una mayor expresión de HKDC1. HKDC1 estabiliza PINK1 mediante la interacción con TOM70, facilitando así la mitofagia dependiente de PINK1/Parkin. Además, HKDC1 y las proteínas VDAC con las que interactúa son importantes para reparar los lisosomas dañados y mantener el contacto mitocondria-lisosoma. HKDC1 previene la senescencia celular inducida por daño al ADN manteniendo la homeostasis mitocondrial y lisosomal. Crédito: 2024 Cui et al., HKDC1, un objetivo de TFEB, es esencial para mantener la homeostasis mitocondrial y lisosomal, prevenir la senescencia celular, PNAS

Mecanismos de protección mitocondrial

Una forma de proteger las mitocondrias del daño es mediante el proceso de «mitofagia», la eliminación controlada de las mitocondrias dañadas. Existen varias vías de mitofagia y la mejor caracterizada de ellas depende de proteínas llamadas PINK1 y Parkin.

«Observamos que HKDC1 se co-localiza con una proteína llamada TOM20, que se encuentra en la membrana externa de las mitocondrias», explica el autor principal Mengying Cui, «y a través de nuestros experimentos, descubrimos que HKDC1 y su interacción con TOM20 son fundamentales». para PINK1/mitofagia dependiente de Parkin”.

Papel de HKDC1 en la reparación lisosomal

En pocas palabras, TFEB introduce HKDC1 para ayudar a eliminar los desechos mitocondriales. Pero ¿qué pasa con los lisosomas? Bueno, TFEB y KHDC1 también son actores importantes aquí. Se ha demostrado que la reducción de HKDC1 en la célula interfiere con la reparación lisosomal, lo que indica que HKDC1 y TFEB ayudan a los lisosomas a recuperarse del daño.

“HKDC1 se encuentra en las mitocondrias, ¿verdad? Bueno, esto también es fundamental para el proceso de reparación lisosomal”, explica el autor principal Shuhei Nakamura. “Verás, los lisosomas y las mitocondrias entran en contacto entre sí a través de proteínas llamadas VDAC. Específicamente, HKDC1 es responsable de interactuar con los VDAC; Esta proteína es esencial para el contacto mitocondria-lisosoma y, por tanto, para la reparación lisosomal”.

Posibles implicaciones terapéuticas.

Estas dos funciones diversas de HKDC1, con funciones fundamentales tanto en el lisosoma como en las mitocondrias, ayudan a prevenir la senescencia celular y al mismo tiempo mantienen la estabilidad de estos dos orgánulos. Dado que la disfunción de estos orgánulos está relacionada con el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad, este descubrimiento abre nuevas vías para enfoques terapéuticos para estas enfermedades.

Referencia: “HKDC1, un objetivo de TFEB, es esencial para mantener la homeostasis mitocondrial y lisosomal, previniendo la senescencia celular” PNAS.
DOI: 10.1073/pnas.2306454120

Financiamiento: Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia, Agencia Japonesa de Ciencia y Tecnología, Ministerio de Educación, Cultura, Deportes, Ciencia y Tecnología, Agencia Japonesa de Investigación y Desarrollo Médico